Определение риска развития атеросклероза у людей, работающих в экологически неблагоприятных условиях

ОПРЕДЕЛЕНИЕ КОЛИЧЕСТВЕННОЙ МЕРЫ РИСКА РАЗВИТИЯ АТЕРОСКЛЕРОЗА У ЛЮДЕЙ, РАБОТАЮЩИХ В ЭКОЛОГИЧЕСКИ НЕБЛАГОПРИЯТНЫХ УСЛОВИЯХ

В. Г. Бовтюшко, Г. А. Поддубский
НИИ Военной медицины Министерства обороны РФ, Санкт-Петербург, Россия

Международные медицинские обзоры. Т. 2. №4.273-278. 1994г.

Введение

Многочисленные исследования динамики ком­пенсаторно-приспособительных реакций организма на этапах развития самых разнообразных патологи­ческих процессов позволили установить, что чаще всего переход от состояния полного здоровья к ма­нифестным формам заболевания происходит посте­пенно, сопровождаясь как прогрессирующими от­клонениями некоторых показателей от нормальных величин, так и увеличением числа измененных при­знаков [1]. По мере развития заболевания описание комплекса изменений, происходящих в организме, становится все более и более сложным. В результате для получения целостного представления о глубине и качественном своеобразии патологического про­цесса врачу приходится оперировать чрезвычайно большим количеством информации о нередко раз­нонаправленных и неодинаково выраженных изме­нениях в показателях состояния различных функ­циональных систем организма. Успех решения та­кой задачи целиком зависит от профессиональной компетенции и опыта лечащего врача. Очевидно, однако, что ее решение может существенно облег­читься, если использовать достижения математики и вычислительной техники.

В последнее время существенно расширился пе­речень заболеваний, возникновение и развитие ко­торых связано с генетически обусловленной пред­расположенностью к ним. Если объектом исследова­ния является одно из таких заболеваний, то можно говорить о необходимости интегральной оценки со­стояния организма, привлекая понятие фенотипа для выявления таких его индивидуальных особен­ностей, которые могут свидетельствовать о наличии предрасположенности к возникновению данного па­тологического процесса. В этом аспекте интеграль­ная оценка всего комплекса информации, получен­ной при обследовании пациента, может рассматри­ваться как количественная характеристика «уровня здоровья» этого индивидуума.

Цель настоящего исследования — разработка ме­тодического подхода для индивидуальной количест­венной оценки предрасположенности к развитию одного из мультифакторных заболеваний – атеро­склероза на основе ограниченного числа факторов риска возникновения этого патологического состо­яния у контингента практически здоровых лиц, на­ходящихся в экологически неблагоприятных усло­виях. Применительно к атеросклерозу подобная постановка вопроса не нова: еще в 1981 г. А. И. Клиорин |2| подчеркивал, что необходимо количественно характеризовать значение факторов риска атеро­склероза, большая часть которых в той или иной степени генетически зависима, что позволяет гово­рить о наличии наследственной предрасположенно­сти к развитию этого заболевания.

Теоретической базой разрабатываемого подхода послужили следующие представления.

Благодаря классическим работам Н. Н. Аничко­ва [3—5], а также его многочисленных последова­телей в настоящее время не вызывает сомнения, что в патогенезе атеросклероза одна из ведущих ролей принадлежит холестерину и изменениям содержа­ния атерогенных липопротеидов. Мишенью хрони­ческого воздействия экологически неблагоприятных факторов, в частности углеводородов, как это имеет место в г. Кириши, где и было проведено настоящее обследование, может явиться система липидного об­мена. Сложный баланс функционально сопряжен­ных процессов получения извне, синтеза, транспор­та и выведения из организма холестерина и отдель­ных фракций липопротеидов может существенно изменяться, тем самым создавая предпосылки для реализации генетической предрасположенности к атеросклерозу. Такая перестройка сопряжения показателей липидного обмена происходит задолго до явного и устойчивого нарушения гомеостаза |6|, свидетельствуя о скрытом изменении «уровня здо­ровья» индивидуума. Под «уровнем здоровья», или, что то же самое, под интегральной количественной характеристикой фенотипа в рамках данной работы понимается степень риска развития атеросклероза в условиях отсутствия явных признаков этого забо­левания.

Материалы и методы

Материалом исследования служили результаты повторных (на протяжении года) комплексных об­следований 334 практически здоровых мужчин в возрасте 20-60 лет — работников основных цехов нефтеперерабатывающего завода «Киришинефтеоргсинтез». Объектом анализа явились некоторые показатели липидного обмена – триглицериды, об­щий холестерин, α, пре-β- и β-липопротеиды, ко­эффициент атерогенности (по А. Н. Климову [7]), а также индекс массы тела (отношение массы тела к квадрату роста). Критические значения этих по­казателей рекомендованы ВОЗ для использования при определении групп риска развития клиниче­ских форм атеросклероза |8|.

Ключевой задачей, которую необходимо решить для достижения цели исследования, является выбор метода определения интегральной оценки степени нарушения состояния липидного обмена. По нашим представлениям, адекватным подходом к решению этой задачи может служить медицинская статусметрия [9] – метод автоматизированной количествен­ной оценки и анализа состояния (статуса) сложных многопараметрических объектов, таких как орга­низм животных и человека, по минимизированным комплексам информативных показателей. Статусметрия базируется на методах распознавания обра­зов, оптимизации, математической теории экспери­мента и многомерной статистики. Центральным звеном статусметрического анализа биомедицинских данных является функциональная (кибернетическая) модель, связывающая численные значения показа­телей, их информативность и направление влияния с интегральной оценкой состояния организма. В простейшем случае такая модель представляет со­бой линейный полином вида

κ

Y= b0+Σ bί x ,

ί=1

где Y — интегральная количественная оценка со­стояния организма; b0 и bί — коэффициенты; i — 1, 2,… к — номер показателя.

Квалиметрическое преобразование величин Y дает шкалу риска возникновения заболевания (здесь атеросклероза) в вероятностных величинах меры риска. Предлагаемый подход дает возмож­ность строить диагностическую шкалу количест­венной меры риска возникновения атеросклероза. Пациент, обследованный для выявления у него пред­расположенности к этому патологическому состоя­нию, получает вероятностную оценку величины ри­ска, и последняя, будучи размещенной на диагно­стической шкале, позволяет принять решение о на­личии или отсутствии этой предрасположенности у конкретною человека.

Таким образом, появляется возможность перейти от традиционных выводов о той или иной значимо­сти отдельных факторов риска атеросклероза на уровне популяции к заключению о степени риска возникновения этот заболевания у данного конк­ретного человека. Сформированные на основе таких индивидуальных заключений группы риска следует рассматривать как группы пациентов, нуждающихся в систематическом целенаправленном наблюдении. Кроме того, результаты статусметрического анали­за весовой значимости показателей липидного об­мена могут способствовать расшифровке механиз­мов формирования фенотипа, характеризующегося предрасположенностью к атеросклерозу, а также конкретизации индивидуальных медицинских ме­роприятий для коррекции состояния такого орга­низма.

Результаты

Полученные результаты обследования были раз­мещены в базе данных и подвергнуты стандартному статистическому анализу (межгрупповое сопостав­ление средних значений и показателей вариабель­ности, расчет попарных коэффициентов корреля­ции, кластерный анализ). Было обнаружено, что но большинству из перечисленных показателей, кроме β-липопротеидов и коэффициента атерогениости, наблюдается статистически существенная возраст­ная динамика (табл. 1 и 2), поэтому все обследован­ные первоначально были разделены соответственно возрасту на 4 группы: 20-29, 30-39,40-49 и стар­ше 50 лет. Средние значения показателей во всех группах были практически нормальными и не выхо­дили за пределы критических значений. Однако у многих пациентов (36% у обследованных в возрасте до 29 лет, 41% – у 30-39-летних, 48% — у лиц старше 40 лет) отдельные показатели липидного обмена достигали или даже превосходили эти крити­ческие значения, свидетельствуя о наличии у них тех или иных факторов риска развитии атеросклероза.

После корреляционного и кластерного анализа несколько уменьшился объем материала, подлежа­щего дальнейшему рассмотрению. Во-первых, со­держание триглицеридов оказалось сильно скоррелированным (r=0,94) с количеством пре-β-липопротеидов. В соответствии с требованиями теории статусметрии в анализ может быть взят только один член пары признаков, для которой коэффициент корреляции близок к 1. Поэтому триглицериды бы­ли исключены из статусметрического анализа. Во-вторых, был исключен и коэффициент атерогенности как производный показатель, вычисляемый из значений общего и α-липопротеидов, что сделано также в соответствии с требованиями теории ста­тусметрии.

Для статусметрического анализа пациенты каж­дой возрастной группы были распределены на пары альтернативных обучающих выборок соответствен­но правилу: 1-я группа – лица, у которых значение хотя бы одного из оставленных для анализа показа­телей превысило границы критических значений (а для α-липопротеидов, являющихся антиатерогенным фактором, – уменьшилось ниже своего крити­ческого значения); 2-я группа – лица, не имеющие ни одного фактора риска. Затем соответственно трем возрастным группам были построены три функцио­нальные модели:

Таблица 1. Средние различия показателей липидного обмена (ммоль/ л) – факторов риска развития атеросклероза у мужчин разных возрастных групп (X ± m x )

Показатель	Возраст, лет
	20—29 I	30-39 II	40—49 III	50-70 IV
Холестерин	4,71 ±0,09	4,87+0,10	4.97 ±0,15	5,52±0,19
α-Липопротеиды	1,10±0,04	1,16±0,04	1,21 ±0,06	1,31 ±0,07
Триглицериды	1,59±0,06	1,88±0,10	1.98 ±0,1	2,21 ±0,15
Пре-β-липопротеиды	0,73 ±0,03	0,87 ±0,04	3,02±0,121	1,10±0,11
β-Липопротеиды	2,84±0,09	2,80±0,10	2,83 ±0,13	3,12±0,16
Коэффициент атерогенности	3,69±0,14	3,71 ±0,19	3,62 ±0,25	3,63±0,22
Индекс массы тела	23,2±0,2	24,9 ±0,3	25,4±0,5	26,6 ±0,5
Число обследованных	123	103	57	51

 

Таблица 2. Вероятности отсутствия различий (р) между средними значениями некоторых показателей липидного обмена в разных возрастных группах

Показатель	I—II	I-III	I-IV	II-III	II-III	II-III
Холестерин	—	—	<0,001	—	II-III	II-III
α-Липопротеиды	—	—	<0,01	—	II-III	II-III
Триглицериды	<0,01	<0,01	<0,001	—	II-III	II-III
Пре-β-липопротеиды	<0,01	<0,05	<0,001	—	II-III	II-III
β-Липопротеиды	—	—	—	—	II-III	II-III
Коэффициент атерогенности	—	—	—	—	II-III	II-III
Индекс массы тела	0.001	<0,001	<0,001	—	II-III	II-III

• для возраста 20—29 лет: Ү= – 4,506 + 0,086х₁+|0,226х₂ – 0,689х₃ + 1,052х₄ + 0,438х₅;
• для возраста 30—39 лет: Ү = -5,207 + 1,134 х₁ +0,469х₂ – 0,426х₃ + 0,083х₄ +0,049х₅;
• для возраста 40—60 лет: Ү = -2,392+0,056х₁+0,401х₂ – 0,505х₃ +0,034х₄ + 0,191х₅;

где х₁ — индекс массы тела; х₂ — общий холестерин; х₃ — α-липопротеиды; х₄ – пре-β-липопротеиды; х₅ — (β-липопротеиды; Ү — интегральный показа­тель состояния организма.

Конкретные значения, вычисленные с помощью приведенных выше уравнений для всех представителей обучающих выборок, в каждой возрастной группе размещаются на непрерывной шкале состояний. При этом величины лиц 1-й группы концентрируются в правой части шкалы, в области положительных значений интегральных показателей состояния (в центре шкалы находится 0), а Ү величины лиц 2-й группы размещаются в левой части шкалы, в зоне ее отрицательных значений. В центре шкалы, около ее нулевой точки, имеется некоторая промежуточная (переходная) зона, куда попадают величины Ү отдельных представителей обеих альтернативных групп. Значения Ү в каждой из групп удовлетворительно подчиняются закону нормального распределения. Поэтому, используя показатели вариабельности Ү (положение на шкале центров распределений, величины стандартных отклонений и функция интеграла вероятностей), оказалось воз­можным вычислить величину ошибки классификации объектов по интегральным оценкам состояния их липидного обмена. Во всех трех возрастных группах она не превышала 20%. Методом харрингтоновского квалиметрического преобразования шкала была Ү перестроена в шкалу вероятностных оценок риска возникновения атеросклероза в зависимости от наличия и степени выраженности отдельных факторов риска в любой конкретной их комбина­ции. Учитывая 20% ошибку классификации как ее максимальную оценку, решающее правило для составления групп риска развития атеросклероза может быть сформулировано следующим образом: у пациента имеется предрасположенность к возник­новению атеросклероза, если риск возникновения заболевания превышает величину 70% вероятности (50% + 20%).

С помощью этого решающего правила были определены индивидуальные меры риска возникновения атеросклероза у всех обследованных на предприятии работников и в результате составлены списки лиц с повышенным риском атеросклеротического поражения сосудов. Как уже указывалось, обследование производилось дважды, с интервалом около года, а списки групп риска были получены по результатам первого обследования, поэтому данные повторного обследования можно было использовать в качестве теста для оценки адекватности полученных моделей и состоятельности предложенного метода выявления предрасположенности к атеросклерозу.

Результаты такого тестирования оказались вполне благоприятными. Во-первых, выяснилось, что вероятностные оценки меры риска развития заболевания, в отличие от величин регистрируемых показателей, весьма стабильны и практически не изменяются у одних и тех же лиц при повторном обследовании. Во-вторых, впервые возникающие клинические проявления атеросклероза в период между двумя следующими друг за другом обследованиями были зарегистрированы лишь среди лиц, у которых по данным первого обследования было выявлено нали­чие предрасположенности к возникновению этого заболевания. Ни у одного из обследованных, не вошедших в группу риска, за тот же период времени клинических признаков этого заболевания не было.

Обсуждение результатов

Атеросклероз — многофакторное заболевание, и в число патогенетических механизмов его возникно­вения и развития включают не только нарушения липидного обмена, но также и вирусные инфекции, изменения функции тромбоцитов и тонкой структу­ры сосудов, поражение иммунной системы, возраст человека, особенности его соматической конститу­ции и нервной системы, вредные привычки (особен­но курение) и др. Велика роль и внешней среды в развитии атеросклероза. Многие заболевания так­же способствуют развитию этого патологического состояния (артериальная гипертензия, диабет, ги­потиреоз). Естественно, в рамках настоящей рабо­ты рассмотреть все эти факторы невозможно, и ее следует расценивать прежде всего как пример эф­фективного применения идеологии статусметрии для анализа роли ограниченного набора факторов риска развития атеросклероза.

Значительный интерес представляет рассмотре­ние информативности отдельных факторов риска из числа проанализированных в разных возрастных группах, что становится возможным после нормиру­ющего преобразования уравнений моделей, когда сумма квадратов коэффициентов bi оказывается равной 1. При этом условии коэффициенты bi можно рассматривать как абсолютные значения информа­тивности соответствующих показателей — факторов риска (рис. 1). Можно видеть, что количественный вклад разных показателей в формирование интег­ральной меры риска возникновения атеросклероза непостоянен и существенно изменяется с возрастом. Роль индекса массы тела оказалась наиболее значи­мой в средней возрастной группе. Вклад содержания общего холестерина, незначительный в молодом возрасте, становится чрезвычайно высоким у лиц старше 30 лет. Отрицательное влияние сниженного содержания антиатерогенного фактора (α-липопротеидов) сохраняется достаточно сильным на протя­жении всей жизни. Роль β-липопротеидов, значи­тельная у молодых, быстро уменьшается с возра­стом. Наконец, информативность пре-β-липопротеидов, также весьма высокая у молодых, сильно снижается в средней возрастной группе и вновь увеличивается у лиц старше 40 лет. Обнаруженные закономерности разнонаправленных и не всегда мо­нотонных изменений с возрастом роли отдельных факторов риска в формировании интегральной ме­ры риска развития атеросклероза, по-видимому, мо­гут оказаться весьма полезными при рассмотрении сложных вопросов патогенеза этого мультифакторного заболевания.

Знание этих закономерностей существенно и для практики здравоохранения. Действительно, при по­добных массовых обследованиях обнаруживается огромное разнообразие конкретных вариантов на­личия и степени выраженности факторов риска ате­росклероза у разных людей. Поэтому понятно за­труднение, которое может испытывать практикую­щий врач, пытающийся количественно оценить ве­роятность развития атеросклероза у пациента, особенно в тех случаях, когда обнаруживается соче­тание сразу нескольких факторов риска. Теперь же, пользуясь разработанными уравнениями моделей, врач получает возможность преобразовывать лю­бые варианты выраженности показателей липидно­го обмена в простую и понятную количественную меру вероятности развития атеросклероза. При этом он может быть уверен, что его диагноз «предраспо­ложенность к атеросклерозу» окажется правиль­ным в каждых 4 случаях из 5. Сегодня такая точ­ность диагностики уже вполне приемлема, но она может и должна быть существенно повышена, и прежде всего — за счет резкого расширения списка анализируемых факторов риска (в настоящее время их число достигает нескольких десятков).

Тем не менее, несмотря на иллюстративность представленных результатов, практическое значе­ние выполненного исследования очевидно. Харак­терно, что общее число лиц, у которых интегральная оценка меры риска развития атеросклероза оказалась выше 70%, существенно меньше числа паци­ентов, имеющих хотя бы один частный фактор рис­ка. Так, если количество последних в младшей воз­растной группе достигало 36%, то количество лиц этого же возраста, действительно имеющих стати­стически значимую предрасположенность к данно­му патологическому состоянию, составляет только 17%. В средней возрастной группе это соответст­венно – 41% и 12%, в старшей – 48% и 13%. По-видимому, 2—4-кратное уменьшение количества пациентов, которых следует безоговорочно вклю­чить в группу риска, но сравнению с количеством лиц, имеющих хотя бы один частный фактор риска, может служить аргументом в пользу предлагаемого подхода. Действительно, разные факторы риска не­равнозначны, и в условиях целостного организма их влияние иногда может быть взаимно компенсировано (например, повышение содержания липопротеидов низкой плотности может компенсироваться уве­личением количества антиатерогенных липопротеидов высокой плотности). При таком качественном разнообразии реальных вариантов сочетания пока­зателей липидного обмена может встретиться много и таких, которые не имеют существенного прогно­стического значения. Использование же подхода, основанного на комплексном количественном учете не только самого наличия факторов риска, но и степени их выраженности, их весовой значимости и направления влияния, позволяет исключить случаи несущественной информации о нарушении липид­ного обмена и ограничить группу риска лишь теми лицами, у которых вероятность возникновения атеросклероза действительно высока. Не менее инте­ресным, с нашей точки зрения, является и аналити­ческое направление примененного метода статусметрии, которое позволяет детально проанализировать конкретные причины проявления у данного человека той или иной меры риска развития клини­ческих форм заболевания.

Так, если для какого-либо конкретного человека величины произведений значений показателей на их весовые коэффициенты в уравнении модели представить в виде отрезков прямых, то получится характерное только для этого человека «дерево», каждая «ветвь» которого отражает влияние частного фактора риска на формирование интегральной меры риска возникновения заболевания. «Ветви дерева» направлены в разные стороны от «ствола» соответственно знаку при коэффициенте bi (положительному или отрицательному), т. е. соответственно направлению влияния этого фактора, а их длина пропорциональна произведению силы влия­ния (весового коэффициента) на величину показателя. Общая результирующая совместного влияния всех использованных показателей, располагаясь на шкале состояний, определяет численное значение меры риска заболевания этого человека.

Фактически такое «дерево» представляет собой графическую интерпретацию индивидуального «портрета» состояния системы липидного обмена. Можно видеть, что все анализируемые показатели оказываются взаимно сопряженными в том смысле, что в зависимости от функционального состояния всего организма, от степени достаточности его адаптивных возможностей флюктуации величин отдельных показателей будут сбалансированы. Если организм здоров и возможности такой балансировки достаточно велики, то сопряжение показателей системы липидного обмена полноценно — и в результате риск возникновения атеросклероза невелик. При снижении адаптивных возможностей и соответствующем ослаблении возможностей сопряжения степень компенсации флюктуации ослабевает и вероятность возникновения патологического состояния возрастает до значимых величин. Анализ структуры «дерева» сопряжения в каждом частном случае позволяет определять те показатели, изменения значений которых привели к повышению риска возникновения атеросклероза, и в конечном счете конкретизировать индивидуальные профилактические мероприятия, направленные на повышение «уровня здоровья».

Выводы

1. Метод статусметрического анализа оказался вполне адекватным для решения задачи по выявлению предрасположенности к атеросклерозу по комплексу изменений некоторых показателей липидного обмена среди людей, работающих в экологически неблагоприятных условиях нефтеперерабатывающего предприятия. Предложены математические модели, связывающие численные значения этих показателей, их весовую значимость и направление влияния с индивидуальной количественной мерой вероятности развития атеросклероза. Ошибка диагноза не превышает 20%.
2. Вклад разных показателей липидного обмена в формирование фенотипа, характеризующегося наличием предрасположенности к атеросклерозу, не одинаков в разных возрастных группах: атерогенное влияние гиперхолестеринемии наиболее значимо лишь в старшем возрасте, липопротеидов низкой плотности — лишь в молодом, липопротеидов особо низкой плотности — в молодом и старшем. Антиатерогенная роль повышенного содержания липопротеидов высокой плотности сохраняется на протяжении всей жизни.
3. Вследствие неодинаковой прогностической значимости различных факторов риска возникновения атеросклероза число людей с действительным наличием предрасположенности к этому заболеванию, определенное по комплексу показателей липидного обмена, существенно меньше (12—17%), чем число людей, имеющих хотя бы один фактор риска (36—48%).

Литература

1. Баевский РМ. Прогнозирование состояний на грани нормы и патологии. Москва: Медицина, 1979. 295 с.
2. Клиорин АИ. Атеросклероз в детском возрасте. Ленинград: Медицина, 1981. 192 с.
3. Anitschkow N, Chalatow S. Uber experimentelle Cholesterinsteatose und ihre Bedeutug fur die Entstehung einiger pathologsher Prozesse. Zentralble aUg Pathol 1913; 24 (1): 1—9.
4. Аничков HH. Новые данные по вопросу патологии и этиологии атериосклероза (атеросклероза). Рус врач 1915; 14 (8): 184— 6; (9): 207—11.
5. Anitschkow N. Experimental arteriosclerosis in animal. In: Cowdry E V, ed. Arteriosclerosis: A survey of problem. New York: Macmillan comp, 1933. 271—322.
6. Кутепов ЕH. Проблемы диагностики донозологических и преморбидных состояний в связи с воздействием факторов окружающей среды. Гиг и сан 1993; (1): 5—9.
7. Климов АН, Никулъчева НГ. Дислипопротеидемии и методы их диагностики. В: Чазов ЕИ, Климов АН, ред. Дислипопротеидемии и ишемическая болезнь сердца. Москва: Медицина, 1980: 26—82.
8. Виxepm AM, Чаклин АВ, ред. Эпидемиология неинфекционных заболеваний. Москва: Медицина, 1990. 272с.
9. Разоренов ГИ, Поддубский ГА. Автоматизированная количественная оценка и анализ состояния организма: (медицинская статусметрия). Ленинград, 1985. 48 с.
10. Разоренов ГИ, Поддубский ГА. Автоматизированная количественная оценка и анализ состояния организма: (медицинская статусметрия). Ч 2. Ленинград: ЛИИАН, 1986. 48 с.