ОПРЕДЕЛЕНИЕ КОЛИЧЕСТВЕННОЙ МЕРЫ РИСКА РАЗВИТИЯ АТЕРОСКЛЕРОЗА У ЛЮДЕЙ, РАБОТАЮЩИХ В ЭКОЛОГИЧЕСКИ НЕБЛАГОПРИЯТНЫХ УСЛОВИЯХ
В. Г. Бовтюшко, Г. А. Поддубский
НИИ Военной медицины Министерства обороны РФ, Санкт-Петербург, Россия
Международные медицинские обзоры. Т. 2. №4.273-278. 1994г.
Многочисленные исследования динамики компенсаторно-приспособительных реакций организма на этапах развития самых разнообразных патологических процессов позволили установить, что чаще всего переход от состояния полного здоровья к манифестным формам заболевания происходит постепенно, сопровождаясь как прогрессирующими отклонениями некоторых показателей от нормальных величин, так и увеличением числа измененных признаков [1]. По мере развития заболевания описание комплекса изменений, происходящих в организме, становится все более и более сложным. В результате для получения целостного представления о глубине и качественном своеобразии патологического процесса врачу приходится оперировать чрезвычайно большим количеством информации о нередко разнонаправленных и неодинаково выраженных изменениях в показателях состояния различных функциональных систем организма. Успех решения такой задачи целиком зависит от профессиональной компетенции и опыта лечащего врача. Очевидно, однако, что ее решение может существенно облегчиться, если использовать достижения математики и вычислительной техники.
В последнее время существенно расширился перечень заболеваний, возникновение и развитие которых связано с генетически обусловленной предрасположенностью к ним. Если объектом исследования является одно из таких заболеваний, то можно говорить о необходимости интегральной оценки состояния организма, привлекая понятие фенотипа для выявления таких его индивидуальных особенностей, которые могут свидетельствовать о наличии предрасположенности к возникновению данного патологического процесса. В этом аспекте интегральная оценка всего комплекса информации, полученной при обследовании пациента, может рассматриваться как количественная характеристика «уровня здоровья» этого индивидуума.
Цель настоящего исследования — разработка методического подхода для индивидуальной количественной оценки предрасположенности к развитию одного из мультифакторных заболеваний — атеросклероза на основе ограниченного числа факторов риска возникновения этого патологического состояния у контингента практически здоровых лиц, находящихся в экологически неблагоприятных условиях. Применительно к атеросклерозу подобная постановка вопроса не нова: еще в 1981 г. А. И. Клиорин |2| подчеркивал, что необходимо количественно характеризовать значение факторов риска атеросклероза, большая часть которых в той или иной степени генетически зависима, что позволяет говорить о наличии наследственной предрасположенности к развитию этого заболевания.
Теоретической базой разрабатываемого подхода послужили следующие представления.
Благодаря классическим работам Н. Н. Аничкова [3—5], а также его многочисленных последователей в настоящее время не вызывает сомнения, что в патогенезе атеросклероза одна из ведущих ролей принадлежит холестерину и изменениям содержания атерогенных липопротеидов. Мишенью хронического воздействия экологически неблагоприятных факторов, в частности углеводородов, как это имеет место в г. Кириши, где и было проведено настоящее обследование, может явиться система липидного обмена. Сложный баланс функционально сопряженных процессов получения извне, синтеза, транспорта и выведения из организма холестерина и отдельных фракций липопротеидов может существенно изменяться, тем самым создавая предпосылки для реализации генетической предрасположенности к атеросклерозу. Такая перестройка сопряжения показателей липидного обмена происходит задолго до явного и устойчивого нарушения гомеостаза |6|, свидетельствуя о скрытом изменении «уровня здоровья» индивидуума. Под «уровнем здоровья», или, что то же самое, под интегральной количественной характеристикой фенотипа в рамках данной работы понимается степень риска развития атеросклероза в условиях отсутствия явных признаков этого заболевания.
Материалом исследования служили результаты повторных (на протяжении года) комплексных обследований 334 практически здоровых мужчин в возрасте 20-60 лет — работников основных цехов нефтеперерабатывающего завода «Киришинефтеоргсинтез». Объектом анализа явились некоторые показатели липидного обмена — триглицериды, общий холестерин, α, пре-β- и β-липопротеиды, коэффициент атерогенности (по А. Н. Климову [7]), а также индекс массы тела (отношение массы тела к квадрату роста). Критические значения этих показателей рекомендованы ВОЗ для использования при определении групп риска развития клинических форм атеросклероза |8|.
Ключевой задачей, которую необходимо решить для достижения цели исследования, является выбор метода определения интегральной оценки степени нарушения состояния липидного обмена. По нашим представлениям, адекватным подходом к решению этой задачи может служить медицинская статусметрия [9] — метод автоматизированной количественной оценки и анализа состояния (статуса) сложных многопараметрических объектов, таких как организм животных и человека, по минимизированным комплексам информативных показателей. Статусметрия базируется на методах распознавания образов, оптимизации, математической теории эксперимента и многомерной статистики. Центральным звеном статусметрического анализа биомедицинских данных является функциональная (кибернетическая) модель, связывающая численные значения показателей, их информативность и направление влияния с интегральной оценкой состояния организма. В простейшем случае такая модель представляет собой линейный полином вида
κ
Y= b0+Σ bί x ,
ί=1
где Y — интегральная количественная оценка состояния организма; b0 и bί — коэффициенты; i — 1, 2,… к — номер показателя.
Квалиметрическое преобразование величин Y дает шкалу риска возникновения заболевания (здесь атеросклероза) в вероятностных величинах меры риска. Предлагаемый подход дает возможность строить диагностическую шкалу количественной меры риска возникновения атеросклероза. Пациент, обследованный для выявления у него предрасположенности к этому патологическому состоянию, получает вероятностную оценку величины риска, и последняя, будучи размещенной на диагностической шкале, позволяет принять решение о наличии или отсутствии этой предрасположенности у конкретною человека.
Таким образом, появляется возможность перейти от традиционных выводов о той или иной значимости отдельных факторов риска атеросклероза на уровне популяции к заключению о степени риска возникновения этот заболевания у данного конкретного человека. Сформированные на основе таких индивидуальных заключений группы риска следует рассматривать как группы пациентов, нуждающихся в систематическом целенаправленном наблюдении. Кроме того, результаты статусметрического анализа весовой значимости показателей липидного обмена могут способствовать расшифровке механизмов формирования фенотипа, характеризующегося предрасположенностью к атеросклерозу, а также конкретизации индивидуальных медицинских мероприятий для коррекции состояния такого организма.
Полученные результаты обследования были размещены в базе данных и подвергнуты стандартному статистическому анализу (межгрупповое сопоставление средних значений и показателей вариабельности, расчет попарных коэффициентов корреляции, кластерный анализ). Было обнаружено, что но большинству из перечисленных показателей, кроме β-липопротеидов и коэффициента атерогениости, наблюдается статистически существенная возрастная динамика (табл. 1 и 2), поэтому все обследованные первоначально были разделены соответственно возрасту на 4 группы: 20-29, 30-39,40-49 и старше 50 лет. Средние значения показателей во всех группах были практически нормальными и не выходили за пределы критических значений. Однако у многих пациентов (36% у обследованных в возрасте до 29 лет, 41% — у 30-39-летних, 48% — у лиц старше 40 лет) отдельные показатели липидного обмена достигали или даже превосходили эти критические значения, свидетельствуя о наличии у них тех или иных факторов риска развитии атеросклероза.
После корреляционного и кластерного анализа несколько уменьшился объем материала, подлежащего дальнейшему рассмотрению. Во-первых, содержание триглицеридов оказалось сильно скоррелированным (r=0,94) с количеством пре-β-липопротеидов. В соответствии с требованиями теории статусметрии в анализ может быть взят только один член пары признаков, для которой коэффициент корреляции близок к 1. Поэтому триглицериды были исключены из статусметрического анализа. Во-вторых, был исключен и коэффициент атерогенности как производный показатель, вычисляемый из значений общего и α-липопротеидов, что сделано также в соответствии с требованиями теории статусметрии.
Для статусметрического анализа пациенты каждой возрастной группы были распределены на пары альтернативных обучающих выборок соответственно правилу: 1-я группа — лица, у которых значение хотя бы одного из оставленных для анализа показателей превысило границы критических значений (а для α-липопротеидов, являющихся антиатерогенным фактором, — уменьшилось ниже своего критического значения); 2-я группа — лица, не имеющие ни одного фактора риска. Затем соответственно трем возрастным группам были построены три функциональные модели:
Таблица 1. Средние различия показателей липидного обмена (ммоль/ л) — факторов риска развития атеросклероза у мужчин разных возрастных групп (X ± m x )
Показатель | Возраст, лет | |||
20—29 I |
30-39 II |
40—49 III |
50-70 IV |
|
Холестерин | 4,71 ±0,09 | 4,87+0,10 | 4.97 ±0,15 | 5,52±0,19 |
α-Липопротеиды | 1,10±0,04 | 1,16±0,04 | 1,21 ±0,06 | 1,31 ±0,07 |
Триглицериды | 1,59±0,06 | 1,88±0,10 | 1.98 ±0,1 | 2,21 ±0,15 |
Пре-β-липопротеиды | 0,73 ±0,03 | 0,87 ±0,04 | 3,02±0,121 | 1,10±0,11 |
β-Липопротеиды | 2,84±0,09 | 2,80±0,10 | 2,83 ±0,13 | 3,12±0,16 |
Коэффициент атерогенности | 3,69±0,14 | 3,71 ±0,19 | 3,62 ±0,25 | 3,63±0,22 |
Индекс массы тела | 23,2±0,2 | 24,9 ±0,3 | 25,4±0,5 | 26,6 ±0,5 |
Число обследованных | 123 | 103 | 57 | 51 |
Таблица 2. Вероятности отсутствия различий (р) между средними значениями некоторых показателей липидного обмена в разных возрастных группах
Показатель | I—II | I-III | I-IV | II-III | II-III | II-III |
Холестерин | — | — | <0,001 | — | II-III | II-III |
α-Липопротеиды | — | — | <0,01 | — | II-III | II-III |
Триглицериды | <0,01 | <0,01 | <0,001 | — | II-III | II-III |
Пре-β-липопротеиды | <0,01 | <0,05 | <0,001 | — | II-III | II-III |
β-Липопротеиды | — | — | — | — | II-III | II-III |
Коэффициент атерогенности | — | — | — | — | II-III | II-III |
Индекс массы тела | 0.001 | <0,001 | <0,001 | — | II-III | II-III |
где х1 — индекс массы тела; х2 — общий холестерин; х3 — α-липопротеиды; х4 — пре-β-липопротеиды; х5 — (β-липопротеиды; Ү — интегральный показатель состояния организма.
Конкретные значения, вычисленные с помощью приведенных выше уравнений для всех представителей обучающих выборок, в каждой возрастной группе размещаются на непрерывной шкале состояний. При этом величины лиц 1-й группы концентрируются в правой части шкалы, в области положительных значений интегральных показателей состояния (в центре шкалы находится 0), а Ү величины лиц 2-й группы размещаются в левой части шкалы, в зоне ее отрицательных значений. В центре шкалы, около ее нулевой точки, имеется некоторая промежуточная (переходная) зона, куда попадают величины Ү отдельных представителей обеих альтернативных групп. Значения Ү в каждой из групп удовлетворительно подчиняются закону нормального распределения. Поэтому, используя показатели вариабельности Ү (положение на шкале центров распределений, величины стандартных отклонений и функция интеграла вероятностей), оказалось возможным вычислить величину ошибки классификации объектов по интегральным оценкам состояния их липидного обмена. Во всех трех возрастных группах она не превышала 20%. Методом харрингтоновского квалиметрического преобразования шкала была Ү перестроена в шкалу вероятностных оценок риска возникновения атеросклероза в зависимости от наличия и степени выраженности отдельных факторов риска в любой конкретной их комбинации. Учитывая 20% ошибку классификации как ее максимальную оценку, решающее правило для составления групп риска развития атеросклероза может быть сформулировано следующим образом: у пациента имеется предрасположенность к возникновению атеросклероза, если риск возникновения заболевания превышает величину 70% вероятности (50% + 20%).
С помощью этого решающего правила были определены индивидуальные меры риска возникновения атеросклероза у всех обследованных на предприятии работников и в результате составлены списки лиц с повышенным риском атеросклеротического поражения сосудов. Как уже указывалось, обследование производилось дважды, с интервалом около года, а списки групп риска были получены по результатам первого обследования, поэтому данные повторного обследования можно было использовать в качестве теста для оценки адекватности полученных моделей и состоятельности предложенного метода выявления предрасположенности к атеросклерозу.
Результаты такого тестирования оказались вполне благоприятными. Во-первых, выяснилось, что вероятностные оценки меры риска развития заболевания, в отличие от величин регистрируемых показателей, весьма стабильны и практически не изменяются у одних и тех же лиц при повторном обследовании. Во-вторых, впервые возникающие клинические проявления атеросклероза в период между двумя следующими друг за другом обследованиями были зарегистрированы лишь среди лиц, у которых по данным первого обследования было выявлено наличие предрасположенности к возникновению этого заболевания. Ни у одного из обследованных, не вошедших в группу риска, за тот же период времени клинических признаков этого заболевания не было.
Атеросклероз — многофакторное заболевание, и в число патогенетических механизмов его возникновения и развития включают не только нарушения липидного обмена, но также и вирусные инфекции, изменения функции тромбоцитов и тонкой структуры сосудов, поражение иммунной системы, возраст человека, особенности его соматической конституции и нервной системы, вредные привычки (особенно курение) и др. Велика роль и внешней среды в развитии атеросклероза. Многие заболевания также способствуют развитию этого патологического состояния (артериальная гипертензия, диабет, гипотиреоз). Естественно, в рамках настоящей работы рассмотреть все эти факторы невозможно, и ее следует расценивать прежде всего как пример эффективного применения идеологии статусметрии для анализа роли ограниченного набора факторов риска развития атеросклероза.
Значительный интерес представляет рассмотрение информативности отдельных факторов риска из числа проанализированных в разных возрастных группах, что становится возможным после нормирующего преобразования уравнений моделей, когда сумма квадратов коэффициентов bi оказывается равной 1. При этом условии коэффициенты bi можно рассматривать как абсолютные значения информативности соответствующих показателей — факторов риска (рис. 1). Можно видеть, что количественный вклад разных показателей в формирование интегральной меры риска возникновения атеросклероза непостоянен и существенно изменяется с возрастом. Роль индекса массы тела оказалась наиболее значимой в средней возрастной группе. Вклад содержания общего холестерина, незначительный в молодом возрасте, становится чрезвычайно высоким у лиц старше 30 лет. Отрицательное влияние сниженного содержания антиатерогенного фактора (α-липопротеидов) сохраняется достаточно сильным на протяжении всей жизни. Роль β-липопротеидов, значительная у молодых, быстро уменьшается с возрастом. Наконец, информативность пре-β-липопротеидов, также весьма высокая у молодых, сильно снижается в средней возрастной группе и вновь увеличивается у лиц старше 40 лет. Обнаруженные закономерности разнонаправленных и не всегда монотонных изменений с возрастом роли отдельных факторов риска в формировании интегральной меры риска развития атеросклероза, по-видимому, могут оказаться весьма полезными при рассмотрении сложных вопросов патогенеза этого мультифакторного заболевания.
Знание этих закономерностей существенно и для практики здравоохранения. Действительно, при подобных массовых обследованиях обнаруживается огромное разнообразие конкретных вариантов наличия и степени выраженности факторов риска атеросклероза у разных людей. Поэтому понятно затруднение, которое может испытывать практикующий врач, пытающийся количественно оценить вероятность развития атеросклероза у пациента, особенно в тех случаях, когда обнаруживается сочетание сразу нескольких факторов риска. Теперь же, пользуясь разработанными уравнениями моделей, врач получает возможность преобразовывать любые варианты выраженности показателей липидного обмена в простую и понятную количественную меру вероятности развития атеросклероза. При этом он может быть уверен, что его диагноз «предрасположенность к атеросклерозу» окажется правильным в каждых 4 случаях из 5. Сегодня такая точность диагностики уже вполне приемлема, но она может и должна быть существенно повышена, и прежде всего — за счет резкого расширения списка анализируемых факторов риска (в настоящее время их число достигает нескольких десятков).
Тем не менее, несмотря на иллюстративность представленных результатов, практическое значение выполненного исследования очевидно. Характерно, что общее число лиц, у которых интегральная оценка меры риска развития атеросклероза оказалась выше 70%, существенно меньше числа пациентов, имеющих хотя бы один частный фактор риска. Так, если количество последних в младшей возрастной группе достигало 36%, то количество лиц этого же возраста, действительно имеющих статистически значимую предрасположенность к данному патологическому состоянию, составляет только 17%. В средней возрастной группе это соответственно — 41% и 12%, в старшей — 48% и 13%. По-видимому, 2—4-кратное уменьшение количества пациентов, которых следует безоговорочно включить в группу риска, но сравнению с количеством лиц, имеющих хотя бы один частный фактор риска, может служить аргументом в пользу предлагаемого подхода. Действительно, разные факторы риска неравнозначны, и в условиях целостного организма их влияние иногда может быть взаимно компенсировано (например, повышение содержания липопротеидов низкой плотности может компенсироваться увеличением количества антиатерогенных липопротеидов высокой плотности). При таком качественном разнообразии реальных вариантов сочетания показателей липидного обмена может встретиться много и таких, которые не имеют существенного прогностического значения. Использование же подхода, основанного на комплексном количественном учете не только самого наличия факторов риска, но и степени их выраженности, их весовой значимости и направления влияния, позволяет исключить случаи несущественной информации о нарушении липидного обмена и ограничить группу риска лишь теми лицами, у которых вероятность возникновения атеросклероза действительно высока. Не менее интересным, с нашей точки зрения, является и аналитическое направление примененного метода статусметрии, которое позволяет детально проанализировать конкретные причины проявления у данного человека той или иной меры риска развития клинических форм заболевания.
Так, если для какого-либо конкретного человека величины произведений значений показателей на их весовые коэффициенты в уравнении модели представить в виде отрезков прямых, то получится характерное только для этого человека «дерево», каждая «ветвь» которого отражает влияние частного фактора риска на формирование интегральной меры риска возникновения заболевания. «Ветви дерева» направлены в разные стороны от «ствола» соответственно знаку при коэффициенте bi (положительному или отрицательному), т. е. соответственно направлению влияния этого фактора, а их длина пропорциональна произведению силы влияния (весового коэффициента) на величину показателя. Общая результирующая совместного влияния всех использованных показателей, располагаясь на шкале состояний, определяет численное значение меры риска заболевания этого человека.
Фактически такое «дерево» представляет собой графическую интерпретацию индивидуального «портрета» состояния системы липидного обмена. Можно видеть, что все анализируемые показатели оказываются взаимно сопряженными в том смысле, что в зависимости от функционального состояния всего организма, от степени достаточности его адаптивных возможностей флюктуации величин отдельных показателей будут сбалансированы. Если организм здоров и возможности такой балансировки достаточно велики, то сопряжение показателей системы липидного обмена полноценно — и в результате риск возникновения атеросклероза невелик. При снижении адаптивных возможностей и соответствующем ослаблении возможностей сопряжения степень компенсации флюктуации ослабевает и вероятность возникновения патологического состояния возрастает до значимых величин. Анализ структуры «дерева» сопряжения в каждом частном случае позволяет определять те показатели, изменения значений которых привели к повышению риска возникновения атеросклероза, и в конечном счете конкретизировать индивидуальные профилактические мероприятия, направленные на повышение «уровня здоровья».
МРТ Кириши, ул. Романтиков 21, тел.: 8 (81368) 540-03 Кириши, ул. Советская 24, тел. : 8 (81368) 535-66, 8 (81368) 603-03 Санкт-Петербург, ул. Боткинская д.15 к.1, тел.: 8 (812) 603-03-03